20.07.2022, 14:20 Uhr
Universität Wien
UZA II
Althanstraße 14
1090 Wien
Titel: "A substrate-based ontology of human Solute carriers"
Kurzfassung:
Solute carrier-Proteine (SLCs) sind die größte Superfamilie der Membrantransportproteine. Proteine aus dieser Familie transportieren essenzielle chemische Stoffe in und aus Zellen und zellulären Kompartimenten und regulieren somit die zelluläre Homöostase und metabolische Adaption von Zellen. Die Familie beinhaltet Wirkstofftransporter, sowie Transporter die als Ansatzpunkte für medizinische Wirkstoffe genutzt werden. Jedoch ist die genaue biologische Funktion von etwa einem Drittel aller SLCs noch nicht bekannt. In dieser Arbeit wird die Erstellung einer Substrat-basierten Ontologie von humanen SLCs, ausgehend von einer manuellen Annotation, beschrieben. Substrate werden hierfür sowohl nach ihren chemischen Eigenschaften als auch nach ihrer biologischen Rolle klassifiziert. Ontologien organisieren Daten systematisch, was eine notwendige Voraussetzung für die Integration von Daten und für computer-gestützte Untersuchungen ist. Mithilfe der Substratontologie konnte die Hypothese getestet werden, dass die Substrate von SLCs durch, von deren Proteinsequenz abgeleitete Eigenschaften vorhergesagt werden können. Random Forest Classifier für wichtige Substratgruppen wurden erstellt, mithilfe derer Substrate für 124 SLCs ohne experimentell bestätigte Substrate vorhergesagt wurden.
Des Weiteren wurde, um mehr über die komplexe transkriptionelle Regulierung von SLCs zu erfahren, ein transkriptionelles Netzwerk von SLCs erstellt, indem verschiedene Datensätze integriert wurden. Das daraus resultierende Netzwerk wurde mit einem globalen transkriptionellen Netzwerk verglichen, welches auf dieselbe Weise erstellt wurde. Der Vergleich hat gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor Estrogenrezeptor-1 einen signifikant höheren Anteil an SLCs als an anderen Genen reguliert. Das regulatorische Netzwerk wurde mittels Netzwerk-Kompression zu einem ungerichteten Gen-Gen-Netzwerk transformiert, um coregulierte SLCs zu finden und mehr über das Zusammenspiel von SLCs zu erfahren. Mithilfe eines Random Walk-Algorithmus wurden Gemeinschaften coregulierter Gene in diesem Netzwerk bestimmt, innerhalb welcher signifikante Anreicherungen von Gene-Ontologie-Annotationen gefunden wurden.