20.06.2023, 13:15 Uhr

Universität Wien
Seminarraum 4
Währinger Str. 29
1090 Wien

Titel: „Model-based Adjustments for Non-concurrent Comparisons
in Platform Trials“

Kurzfassung:
Plattformstudien verbessern die Arzneimittelentwicklung, da sie im Vergleich zu traditionellen
randomisierten klinischen Studien mehr Flexibilität und Effizienz bieten. Sie
evaluieren die Wirksamkeit mehrerer Behandlungsarme und ermöglichen die Aufnahme
neuer experimenteller Behandlungsarme in die Studie, sobald diese verfügbar sind. Bei
Plattformstudien wird die Wirksamkeit der Behandlung in der Regel durch den Vergleich
mit einem gemeinsamen Kontrollarm bewertet. Für Behandlungsarme, die später in
die laufende Studie aufgenommen werden, werden die Kontrolldaten in “gleichzeitige”
(concurrent) und “nicht-gleichzeitige” (non-concurrent) Kontrollen unterteilt. Gleichzeitige
Kontrollen für einen bestimmten Behandlungsarm beziehen sich auf Kontrollpatienten, die
in dem Zeitraum, in dem dieser Arm Teil der Plattform ist, randomisiert wurden. Diese
Patienten hatten daher auch eine positive Wahrscheinlichkeit, diesem aktiven Behandlungsarm
zugeordnet zu werden. Im Gegensatz dazu handelt es sich bei nicht-gleichzeitigen
Kontrollen um Studienteilnehmer, die randomisiert wurden, bevor der jeweilige Arm Teil
der Plattformstudie wurde. Die Verwendung von nicht-gleichzeitigen Kontrollen in der
Analyse kann die erforderliche Stichprobengröße verringern und die Power erhöhen, aber
sie kann auch zu verzerrten Effektschätzern und Hypothesentests führen, wenn in der
Studie zeitliche Trends vorhanden sind.
Um nicht-gleichzeitige Kontrollen für valide statistische Vergleiche von Behandlungs- und
Kontrollarmen zu nutzen, wurden mehrere Analysemethoden vorgeschlagen. Insbesondere
wurde ein frequentistisches Regressionsmodell betrachtet, das die Genauigkeit der Schätzer
verbessert, indem es sowohl gleichzeitige als auch nicht-gleichzeitige Daten verwendet und
zugleich mögliche Verzerrungen aufgrund von Zeittrends ausgleicht, indem es den Faktor
“Periode” als festen Effekt einbezieht. In diesem Fall werden die Perioden als Zeitintervalle
definiert, die durch die Zeitpunkte begrenzt werden, an denen Behandlungsarme in die
Plattform aufgenommen werden oder diese verlassen. Es wurde gezeigt, dass dieses
Modell zu unverzerrten Schätzern führt und die Wahrscheinlichkeit für den Fehler 1.
Art asymptotisch kontrolliert, unabhängig vom Zeittrendmuster, wenn der Zeittrend alle
Arme in der Studie gleichermaßen betrifft und additiv auf der Modellskala ist.
Diese Arbeit zielt darauf ab, die frequentistische Methodik für die Einbeziehung von
nicht-gleichzeitigen Kontrollen zu erweitern. Wir beginnen mit einem Überblick über
die in der Literatur vorgeschlagenen aktuellen Methoden. Anschließend schlagen wir
zwei Erweiterungen der frequentistischen Modellierungsstrategie vor. Zuerst führen wir
eine alternative Definition der Zeitkovariate ein, indem wir die Studie in Kalenderzeitintervalle
mit fester Länge unterteilen. Darüber hinaus erwägen wir alternative Modelle
zur Adjustierung für zeitliche Trends. Zum einen schlagen wir vor, die Zeit als Zufallseffekt
in gemischte Modelle einzubeziehen. Um zusätzlich die Abhängigkeit zwischen
benachbarten Zeitintervallen zu berücksichtigen, ziehen wir autokorrelierte Zufallseffekte
in Betracht. Andererseits verwenden wir die Spline-Regression, um Zeittrends mit einer
Polynomfunktion zu modellieren, da dies uns ermöglicht, potenzielle Nichtlinearitäten in
der zugrunde liegenden Zeittrendfunktion zu erfassen. Zuletzt stellen wir die Ergebnisse
einer Simulationsstudie vor, in der wir die Eigenschaften der vorgeschlagenen Methoden
im Hinblick auf die Wahrscheinlichkeit für den Fehler 1. Art und die statistische Power in
verschiedenen Szenarien bewerten.
Wir erstellen das R-Paket NCC, das die betrachteten Methoden zusammen mit Funktionen
zur Simulation von Daten aus Plattformstudien mit zeitlichen Trends implementiert.
Darüber hinaus bietet das Paket Wrapper-Funktionen zur Visualisierung der simulierten
Daten und zur effizienten Durchführung von Simulationsstudien.